瑞来巴坦具有2个手性胺立体中心和1个独特的脲基序的二氮杂双环辛烷单元(简称脲环),精致的双环结构对其活性至关重要。脲环构建复杂,快速、高效、安全地构建脲环是瑞来巴坦合成的研究重点。

　　目前,主要采用三光气环合构建脲环,但反应条件苛刻。在有机合成中,光气由于廉价、反应活性高的特点在工业化生产中应用广泛,但由于其具有剧毒性、低沸点、强挥发性,且在使用中难以计量,导致使用光气的传统釜式反应存在较高的安全风险。

　　相比于传统釜式反应,连续流微反应具有比表面积大、可精准控制反应时间和物料配比、传质传热快、操作安m6米乐官网 米乐M6平台入口全、抑制副反应发生等优点,可有效提高工业化生产效率。

　　基于此,作者以4-((2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)为原料,在连续流微反应器中通过三光气环脲反应合成瑞来巴坦关键中间体4-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1甲酸叔丁酯(Ⅰ),并对其合成工艺进行优化,其合成路线 目标化合物Ⅰ的合成路线

　　连续流微反应器装置由1个带Luer连接的5000μL玻璃气密注射器、2个带Luer连接的1000μL玻璃密封注射器、1台1.0mL氟化乙烯-丙烯盘管反应器1(内径0.8mm)和1台1.5mL氟化乙烯-丙烯盘管反应器2(内径0.8mm)组成(图2)。

　　以DCM为溶剂、iPr2 NEt为反应用碱,在流速为 60μL·min-1、保留时间为14.7min的条件下,当反 应器1和2的温度为0℃时,目标化合物Ⅰ的收率为 94%;当反应器1和2的温度为25℃时,收率为 72%;当反应器1温度为0℃、反应器2温度为25℃ 时,收率达到最高,为98%。

　　以4-((2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)为原料,与三光气、N,N-二异丙基乙胺和10%磷酸水溶液构建多组分体系,采用连续流微反应技术合成了瑞来巴坦关键中间体4 ((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅰ)。

　　确定最佳合成条件如下:溶剂为二氯甲烷、碱为N,N-二异丙基乙胺、流速为60μL·min-1、保留时间为14.7min、 反应器1温度为0℃、反应器2温度为25℃,在此条件下,目标化合物Ⅰ的收率可达98%。该工艺避免了传统间歇反应条件苛刻的问题,大幅缩短了反应时间, 具有良好的工业化应用前景。参考文献

　　欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设备，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。 公司拥有多学科的研发团队和应用研究团队，总部位于北京，应用研发部门FLOW R&D实验室与清华大学等多所科研团队合作，为不同行业用户提供强大的技术支持。

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